Tras la desaparición de la Monarquía borbónica dos-siciliana en 1860, Francisco II desde su exilio romano del Palacio Farnesio, y sus sucesores en la Jefatura de la Casa Real, mantuvieron viva la Orden Constantiniana, resurgiendo la importancia del estatus de la Primogenitura Farnesiana.

El nuevo Reino de Italia fundado por la Casa de Saboya no intentó la abolición de la Orden Constantiniana. Sólo bajo la dictadura fascista de Mussolini, la Orden se vió amenazada por el Estado italiano. Durante este período en que los Grandes Maestres se habían convertido reyes en el exilio, la Orden iba a experimentar un cambio sustancial: dejando atrás su carácter eminentemente militar, la Sacra Milicia, pasó a reconvertirse en una institución volcada en la asistencia a los desfavorecidos y a las víctimas de la guerra, manteniendo un mismo espíritu de caballería cristiana.

A principios del siglo XX la Orden, bajo los sucesivos magisterios de los príncipes Don Alfonso de las Dos Sicilias, conde de Caserta, y Don Fernando Pío de las Dos Sicilias, duque de Calabria, asumió plenamente con nuevas disposiciones y estatutos su carácter de orden religiosa internacional.

Durante la Primera Guerra Mundial la Orden se movilizó para mitigar el sufrimiento de soldados y civiles. El 17 de octubre de 1915 el Gran Prior de la Orden Monseñor Giovanni di Sangro di Cascalenda, obtuvo del Comando Superior del X Cuerpo del Ejército italiano el libre acceso al Hospital Militar. La Orden se distinguió por la ininterrumpida obra asistencial prestada por sus caballeros hasta el final de la guerra en el Hospital Militar de Nápoles, Princesa Yolanda, instalando además otras 1000 camas en la colina del Miracoli y financiando la adquisición de ambulancias. A través de un comité presidido por el Gran Prior la Orden se cuidó de la asistencia material y espiritual de los soldados.

En el transcurso de la II Guerra Mundial, la Orden se prodigó también en la asistencia a los heridos y a los prisioneros en colaboración con la Cruz Roja, a pesar de las dificultades impuestas en ese momento por el gobierno fascista italiano, contrario a la Orden Constantiniana.

Además de la asistencia sanitaria se trabajó especialmente en la ayuda a las necesidades de las familias de los combatientes y en la donación de libros a los internos en campos de prisioneros.